近年、次世代医薬品として注目を集める核酸医薬の新規モダリティとしてHDOが開発された。HDOはアンチセンス効果を示すLNA-DNAギャップマーとその相補鎖の一本鎖RNAからなる二本鎖であり、従来の核酸医薬と比較して安定性や臓器配向性の面で画期的なである。一方で、HDOにはインターヌクレオチドに存在するホスホロチオエートに起因する出血性の副作用の発現が確認されており、医薬品として用いる上での課題になっている。
当研究室ではHDOのようなA型二本鎖核酸の・・・・・・・・に・・・・・・することによって二本鎖を安定化させる・・・・・・・・・・・(・・・・)を開発した。・・・・を・・・に添加することで安定性が向上することに加え、インターヌクレオチド結合を覆うことによる副作用の低減を達成した。一方で、・・・・は分子内のカチオン密度が高く、核酸との非特異的な結合を誘発してしまい、凝集体を形成することが問題となっている。
研究目的:そこで本研究ではDab8の凝集体形成を抑制し、より高い安定化効果を持つような・・・・分子を開発することを目的とした。
まずは・・・・のカチオン密度を抑えるために・・・・の・・・を・・・別の・・・・に置換することによって凝集抑制効果が得られないかと考えた。その結果、ある・・・・を導入した・・・・・においてのみ凝集体の形成抑制が起こることが明らかになった。
・・・・・は優れた凝集抑制効果を有する一方で、二本鎖の安定化効果が低いことが問題となった。そこで、・・・・・の結合力を増強させるために鎖長慎重を行い、カチオン数を増やすことによって静電相互作用を増強した。試行錯誤の結果、ある長さの・・・・・において凝集抑制効果と二本鎖安定化効果が両立できることが明らかとなった。
・・・・・についてHDOに添加した際の酵素耐性効果を検証した結果、HDOの相補鎖RNAの切断を抑制することが明らかとなった。
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